Le raloxifène pour le traitement de l’ostéoporose présente-t-il un intérêt en termes de risque cardiovasculaire?

Le raloxifène pour le traitement de l’ostéoporose présente-t-il un intérêt en termes de risque cardiovasculaire ?



	Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson P, Cox D, Hoszowski K et coll. Raloxifen and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women ; four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) randomized trial. JAMA, février 2002 ; 287 : 847-57.

Geneviève Lévesque, MD, CCMF


Geneviève Lévesque, MD, CCMF

Objectif
Déterminer l’effet du raloxifène sur la survenue d’événements cardiovasculaires chez des femmes ostéoporotiques.

Conception
Analyse des résultats secondaires de l’étude MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation), une étude randomisée à double insu avec contrôle placebo menée entre novembre 1994 et septembre 1999. L’étude était conçue pour déterminer l’effet du raloxifène sur la densité osseuse et les fractures vertébrales chez des femmes ostéoporotiques. Les événements et la mortalité cardiovasculaires étaient rapportés comme des effets indésirables.

Contexte
Cent-quatre-vingt centres de consultation externe de 25 pays.

Participants
7705 femmes postménopausées âgées de 67 ans en moyenne et atteintes d’ostéoporose documentée par un score T de -2,5 ou une fracture vertébrale antérieure. Ont été exclues les femmes qui avaient eu un ACV ou une maladie thromboembolique dans les 10 dernières années. Celles qui avaient un antécédent coronarien ou qui présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires n’ont pas été exclues.

Interventions
Les participantes étaient affectées par randomisation à recevoir un placebo, le raloxifène 60 mg par jour ou le raloxifène 120 mg par jour. Les comprimés étaient d’apparence identique. Les participantes et les investigateurs ne connaissaient pas le groupe d’affectation.

Mesure des résultats
Les événements cardiovasculaires, coronariens et vasculaires cérébraux ont été recensés en interrogeant les participantes lors des visites et corroborés par un cardiologue qui ne connaissait pas le groupe de traitement. Le risque cardiovasculaire à l’entrée dans l’étude était déterminé par la présence de facteurs de risque ou d’antécédents d’événements coronariens. Le bilan lipidique a été effectué tous les 6 mois, puis tous les 12 mois tout au long de l’étude.

Résultats
On n’a pas noté de différence significative entre les groupes en ce qui concernait les événements coronariens et vasculaires cérébraux combinés : 96 (3,7 %) avec le placebo, 82 (3,2 %) avec 60 mg/jour de raloxifène et 94 (3,7 %) avec 120 mg/jour de raloxifène. En termes de risque relatif, on a noté 0,86 (IC à 95 % : 0,64-1,15) et 0,98 (IC à 95 % : 0,74-1,30) pour le raloxifène 60 mg/jour et 120 mg/jour respectivement. On a obtenu des résultats semblables en analysant séparément les événements coronariens et les événements vasculaires cérébraux.
Parmi les 1035 femmes qui avaient un risque initial élevé de maladie cardiovasculaire, celles qui ont été affectées au groupe raloxifène ont présenté significativement moins d’événements cardiovasculaires que celles qui ont été affectées au groupe placebo (RR : 0,60 ; IC à 95 % : 0,38-0,95 pour les deux posologies de raloxifène). Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée en termes d’événements cardiovasculaires durant la première année, tant dans la cohorte totale (p = 0,94) que chez les femmes à risque (p = 0,86) ou chez celles qui souffraient d’une maladie coronarienne connue (p = 0,60). Au total, 1996 participantes (25,9 %) ont abandonné l’étude : 679 dans le groupe placebo, 670 dans le groupe 60 mg et 647 dans le groupe 120 mg.

Conclusion
Le raloxifène administré pendant quatre ans n’a pas affecté de façon significative le risque d’événements cardiovasculaires dans la cohorte globale, mais il l’a réduit significativement chez les femmes qui avaient un risque initial élevé. On n’a pas noté d’augmentation précoce du risque d’événements cardiovasculaires.

Avant d’utiliser le raloxifène en prévention des maladies cardiovasculaires, d’autres études avec évaluation du risque cardiovasculaire comme principale mesure de résultat devront être effectuées.
La place du raloxifène dans la pharmacopée de la postménopause ne me paraît toujours pas évidente. N’étant d’aucune utilité pour les bouffées de chaleur, il ne s’agit d’un premier choix ni pour la prévention de l’ostéoporose ni pour son traitement. Cet article, qui traite de l’innocuité cardiovasculaire du raloxifène, apporte peut-être une réponse à cette interrogation.
En effet, on n’a pas montré de différence entre les groupes en ce qui concerne la survenue d’événements coronariens et vasculaires cérébraux au sein de la cohorte globale. Chez les participantes à risque élevé de maladie cardiovasculaire, on a noté une diminution de 40 % du nombre d’événements. Au début de l’étude, le risque cardiovasculaire n’a augmenté ni dans la cohorte globale ni chez les participantes à haut risque.
Cet essai randomisé de grande envergure suit une méthodologie rigoureuse. Les groupes étudiés sont essentiellement comparables entre eux. L’analyse des données a été faite en respectant le groupe d’affectation.
Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude construite pour évaluer les effets cardiovasculaires du raloxifène, les participantes étant sélectionnées en raison de leur ostéoporose. De ce fait, le taux d’événements était plutôt faible (mortalité cardiovasculaire de 1,5 pour 1000 femmes-années contre 2,95 pour 1000 femmes-années dans la population générale des États-Unis). Il était cependant comparable à celui des autres grandes études (Nurses Health, Women’s Health, etc.). La puissance de l’étude a ainsi pu être limitée pour montrer une différence entre les groupes, surtout en ce qui concernait le nombre d’événements précoces.
De plus, on ne connaît pas le statut vital de 25 % des participantes à la fin de l’étude, bien que celles-ci aient été réparties de façon comparable dans les différents groupes.
Enfin, les événements cardiovasculaires ont été rapportés par les participantes lors de visites de suivi et, dans plusieurs cas, on n’a pas pu corréler de façon objective.
Il est intéressant de connaître les autres résultats de l’étude MORE * : le raloxifène diminue le risque de fractures vertébrales de 30 % chez les patientes postménopausées ostéoporotiques, mais il ne diminue pas le risque de fractures de la hanche. Il diminue également le risque de cancer du sein sans affecter le risque de cancer de l’endomètre, mais il augmente le risque de thromboembolies de façon comparable à l’hormonothérapie et au tamoxifène.
Une autre importante étude portant sur le raloxifène est en cours (étude RUTH) auprès de 10 101 femmes postménopausées ayant une maladie coronarienne établie ou de multiples facteurs de risque. Les résultats ne seront pas publiés avant plusieurs années.
Devant ces résultats, prescrirons-nous du raloxifène demain matin ? Peut-être comme solution de rechange aux bisphosphonates pour la prévention ou le traitement de l’ostéoporose chez les femmes postménopausées à haut risque de maladies cardiovasculaires...
Impossible de généraliser plus pour le moment.

Références

* Nadeau M, Ostéoporose et raloxifène : réduit-on le risque de fracture vertébrale? Critique et pratique, L’Actualité médicale, 24 novembre 1999.

TIRÉ DE L'ACTUALITÉ MÉDICALE / 15 mai 2002