TIRÉ DE L'ACTUALITÉ MÉDICALE / 1er décembre 2004 |
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Pauline Crête, MD, M.Sc.
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| Objectif Déterminer si le donépézil (Aricept), comparativement à un placebo, a des effets bénéfiques sur le déclin cognitif, l’autonomie, les symptômes comportementaux et psychologiques, le bien-être psychologique des aidants naturels et la fréquence de placement en institution. Conception Essai clinique randomisé, multicentrique et à double insu. Contexte Région du West Midlands, en Grande-Bretagne. Participants Patients chez qui le médecin traitant suspectait une maladie d’Alzheimer légère à modérée fondée sur le DSM-IV et pour laquelle il subsistait un doute, à savoir qu’un traitement par un anticholinestérase puisse être bénéfique. Au total, 585 participants ont été recrutés pour recevoir du donépézil (5 mg/jour) ou un placebo durant 12 semaines lors de la première phase. Les 486 patients qui ont terminé cette phase ont été à nouveau randomisés pour recevoir du donépézil (5 mg ou 10 mg/jour) ou un placebo avec un traitement à double insu continué aussi longtemps qu’on le jugeait approprié. Intervention 566 participants ont d’abord été répartis au hasard en deux groupes afin de recevoir pendant 12 semaines du donépézil 5 mg (n = 282) ou un placebo (n = 283). Les 486 patients qui ont terminé cette phase ont été randomisés à nouveau pour recevoir du donépézil 5 mg ou 10 mg (242 patients) ou un placebo (244 patients) durant 48 semaines suivi d’une période d’arrêt de six semaines (phase I). Une séquence similaire (48 semaines de traitement suivies de 4 semaines d’arrêt) a été répétée à trois reprises (phase II, III et IV). Principales mesures de résultats Mesures principales : admission en institution, progression de la maladie définie par la perte de 2 des 4 activités de base ou de 6 des 11 activités instrumentales sur l’échelle BADLS (Bristol activities of daily living scale). Mesures secondaires : l’autonomie mesurée avec l’échelle BADLS, la présence et la gravité des symptômes comportementaux et psychologiques, et les signes de démence mesurés par l’échelle NPI (neuropsychiatric inventory), les fonctions cognitives et le déclin cognitif mesurés par le MM-S (mini-mental state, Folstein), le bien-être de l’aidant naturel mesuré par le GHQ-30 (general health questionnaire), la mortalité causée par la maladie d’Alzheimer, l’observance thérapeutique ainsi qu’une évaluation économique. Résultats 293 sur 486 patients ont terminé la phase I, 111 sur 194 la phase II, 20 sur 51 la phase III et 4 ont entamé la phase IV. Le score au mini-mental state (Folstein) a été en moyenne meilleur de 0,8 points (95 %, IC : 0,5-1,2) après deux ans de traitement par le donépézil. Le score du BADLS a été meilleur de 1 point (0,5-1,6) après deux ans d’utilisation de donépézil par rapport au placebo. On n’a pas constaté de bénéfice avec le donépézil pour l’admission en institution (42 % vs 43 % à trois ans; p = 0,4) et la progression de la maladie (58 % vs 59 % à trois ans; p = 0,4). Le risque relatif d’entrer en institution dans le groupe donépézil comparé au placebo était de 0,97 (95 %, IC : 0,72-1,24). De façon similaire, il n’y a pas eu de différence significative entre le groupe donépézil et le groupe placebo en ce qui a trait aux symptômes comportementaux et psychologiques, au bien-être de l’aidant naturel, aux coûts, au temps de soins non rémunéré, aux effets secondaires ou à la mortalité associée à une dose de 5 mg à 10 mg de donépézil. Conclusion Le donépézil apporte des bénéfices sous le seuil minimum acceptable et n’est pas rentable sur le plan économique. Des traitements plus efficaces que les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont nécessaires dans le traitement de la maladie d’Alzheimer |
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| En 1997, les inhibiteurs d’acétylcholinestérase sont arrivés sur le marché. On dispose présentement de trois molécules, le donépézil (Aricept),
la rivagstimine (Exelon) et la galantamine (Reminyl). De manière constante, les essais cliniques avec ces molécules ont montré un ralentissement léger à modéré du déclin cognitif et de la perte du fonctionnement global par rapport au placebo. La durée des essais randomisés à double insu variait de 3 à 12 mois. De façon générale, on s’entend pour dire qu’environ 70 % des patients qui souffrent de la maladie d’Alzheimer auront
une modeste amélioration ou une stabilisation de leur état avec ces médicaments. Bien que les bénéfices modestes sur la cognition
et le comportement aient été montrés dans beaucoup d’études, peu d’entre elles ont évalué l’impact économique de ces médicaments.Que nous apprend cette étude ? Les mesures principales de résultats étaient l’admission en institution et la progression de la maladie.
Les résultats obtenus ne sont ni cliniquement ni statistiquement significatifs (p = 0,4). Les mesures secondaires, soit le résultat au Folstein et au BADLS après deux ans, étaient significativement (p < 0,0001) en faveur
du donépézil, mais de façon très modeste et non significative sur le plan clinique. De plus, cette étude conclut que le donépézil n’est pas rentable sur le plan économique.Mais peut-on se fier à ces résultats ? Cet essai clinique randomisé
et pragmatique visait a mesurer l’efficacité pratique (effectiveness) plutôt que l’efficacité théorique (efficacy) comme le font les compagnies pharmaceutiques pour faire approuver leur produit. Il a été mené à double insu et le processus de randomisation est approprié. La population étudiée est bien décrite, les deux groupes sont comparables. Les patients étaient dirigés vers une clinique de la mémoire par leur médecin de famille.
Le diagnostic de démence devait répondre aux critères du DSM-IV et il pouvait y avoir une démence vasculaire associée. Les patients recrutés semblent donc se comparer à notre clientèle gériatrique.Le problème principal de cette étude est l’importante perte de sujets durant le suivi. Initialement, les auteurs avaient voulu recruter
3000 patients durant deux à trois ans, ce qui aurait permis de détecter ou de réfuter n’importe quelle amélioration, si minime fût-elle, dans
les mesures primaires, soit l’institutionnalisation et la progression de la maladie. Cependant, le recrutement a été plus lent que prévu et l’échantillon final a été de 566 patients avec 486 patients qui sont entrés dans l’étude à long terme. En cours d’essai, en 2001, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase sont devenus accessibles dans le programme national de médicaments
du Royaume–Uni. À la suite de cette annonce, beaucoup de patients se sont retirés de l’étude afin de recevoir la médication. Après un an d’étude, il restait 293 patients, après deux ans, il en restait 111, et après trois ans, il ne restait plus que 20 patients dans l’étude. Il faut s’interroger sur la puissance statistique des résultats à long terme, car une puissance statistique insuffisante peut mener à une conclusion faussement négative, alors
qu’une réelle différence existe. Cependant, la perte des sujets en cours d’étude semble assez homogène dans les deux groupes (sauf pour les arrêts pour effets secondaires avec le donépézil en début d’étude), laissant croire que l’efficacité dans le groupe donépézil n’était pas clairement supérieure que celle dans le groupe placebo.
Par ailleurs, les auteurs ne nous expliquent pas pourquoi il y a une période de six semaines sans médicament. Une extension ouverte
d’une étude avec du donépézil a montré qu’une interruption de six semaines résulte en une perte complète des bénéfices et on ne retrouve pas ceux-ci quand le médicament est pris à nouveau.
Malgré ces lacunes, cette étude demeure la plus longue et l’une des plus importantes dans le domaine. Les résultats modestes, mais positifs sur
la cognition et l’autonomie sont en accord avec ce qui a déjà été rapporté. Notons que les études antérieures menées par les compagnies pharmaceutiques ne sont pas exemptes de biais
*. En conclusion, les inhibiteurs de l’acétylcholinesté-rase ne sont pas la panacée, cette étude nous le confirme. Je continuerai à expliquer aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée (ainsi qu’à leur famille) les modestes effets positifs, mais aussi les effets secondaires résultant de l’utilisation de ces médicaments.
La prudence pour expliquer les résultats à long terme reste de mise.
Référence * Hogan DB, Goldlist B, Naglie G, Patterson C. Comparison studies of cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Lancet Neurol., octobre 2004; 3(10) : 622-6. |
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